帕金森病中蛋白质的协同复杂性揭示

　　

　　

　　尽管Rab29和LRRK2在帕金森病发病中的协同作用尚不清楚，但该研究揭示了LRRK2的调控。

　　帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，影响65岁以上人口的1-2%。

　　这种疾病的遗传联系是众所周知的，大约15%的病例有家族史。

　　虽然与该疾病相关的基因有很多，但LRRK2突变是最常见的原因之一。由于体积较大，LRRK2的结构研究一直很繁琐。

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　　圣犹达大学结构生物学系通讯作者孙吉博士说:“这种蛋白质的研究极具挑战性。”

　　尽管存在这些困难，孙和他的团队还是在2021年发表了全长LRRK2的第一个结构。

　　“在第一篇论文中，我们得到了LRRK2的结构，但该结构显示出非活性构象，”孙解释说。蛋白质通常有活跃和不活跃的形式，由不同的细胞信号调节。

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　　有时，它需要与另一种蛋白质结合才能触发结构变化，使蛋白质从非活性形状变为活性形状。“所以，我们开始思考，‘我们有LRRK2的一个关键状态。我们能得到它的活性构象吗?’”

　　寻找活性构象并不像将Rab29添加到LRRK2中那么简单。LRRK2可以在一个被称为寡聚化的过程中与其他LRRK2分子结合。

　　这可以将单个LRRK2单体(一个单元)转化为二聚体(两个单元)，甚至更大的组装体。这意味着研究人员必须寻找代表活性形式的版本。还有一个问题是Rab29位于细胞膜上。

　　“在细胞中，大约90%或更多的LRRK2是细胞质，”Sun解释说，指的是细胞质，细胞膜包裹的液体，含有细胞的许多成分。

　　“非常少量位于膜表面并形成大的低聚物。这些都是活跃的和功能性的版本。”

　　研究人员，包括第一作者，St. Jude结构生物学系的Hanwen Zhu博士，使用低温电子显微镜确定了Rab29-LRRK2复合物的第一个结构。

　　这包括单体(一对)和二聚体(两对)的结构，以及意想不到的四聚体(四对)。

　　“我们对这些结构发现感到非常兴奋，因为它们代表了第一个在活跃状态下捕获的高分辨率LRRK2结构，”朱说。

　　孙补充说:“在这个四聚体中，我们看到了LRRK2的活性构象，但在单体和二聚体复合物中，LRRK2处于非活性构象。”

　　这些发现表明，LRRK2的激活不仅取决于与之相互作用的蛋白质，还取决于它们在细胞内的空间排列。

　　“我们提出了从单体到四聚体在膜募集的过渡，”孙解释说。

　　“在细胞内，它主要是LRRK2的非活性单体或二聚体。但当Rab29将LRRK2招募到膜上时，LRRK2的局部浓度增加。这促进了向四聚体的转变，其中LRRK2变得活跃。”

　　这对帕金森病有什么影响?这些结构为研究人员提供了一个原子尺度的地图，以追踪导致帕金森病的不同突变如何影响该复合体的功能。

　　孙说:“所有这些突变实际上都有利于活性构象，这意味着它们在活性构象中提供新的相互作用，或者破坏非活性构象中的相互作用。”

　　“突变的影响可以在我们的结构中漂亮地可视化;它解释得很好。”

　　这种结构研究的重要性不仅在于获得的洞察力，还在于它们在药物设计中的潜在应用。例如，研究人员还捕获了药物DNL201存在时LRRK2的结构。

　　这种药物通过了第一阶段的临床试验，将蛋白质锁定在活性状态，因此它被用来验证他们的发现，即四聚体确实是复合物的活性形式。

　　“我们现在有一个不活跃的构象和一个活跃的构象，所以我们可以监测从不活跃到活跃状态的转变，”孙解释说。

　　“这些结构为药物化学家设计用于治疗帕金森病的新型LRRK2抑制剂提供了急需的见解。”

　　参考:

　　rab29依赖性富亮氨酸重复激酶2的不对称活化

　　——(https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi9926)

　　Source-Eurekalert